Первое рандомизированнное исследование конъюгата антитела с химиопрепаратом (ADC) при метастатическом раке молочной железы доказывает важность персонализированного подхода в лечении рака
Компания Рош (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) объявила результаты исследования II фазы TDM4450g у больных ранее не леченным HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ). В рамках данного исследования проводилось сравнение трастузумаба эмтансина (также известного как T-DM1) со стандартной терапией Герцептином® (трастузумабом) в сочетании с химиотерапией доцетакселом. Результаты исследования показали, что у пациентов, получавших трастузумаба эмтансин, наблюдалось снижение на 41% риска ухудшения заболевания или смерти (выживаемость без прогрессирования заболевания, ВБП) и увеличение медианы выживаемости без прогрессирования заболевания на 5 месяцев (HR=0.59, медиана ВБП 14,2 мес. по сравнению с 9,2 мес.). Кроме того, у пациентов, получавших трастузумаба эмтансин наблюдалось меньшее количество общего числа нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами, получавшими Герцептин в сочетании с химиотерапией, число нежелательных явлений 3-ей степени и выше сократилось почти в 2 раза (46.4 % по сравнению с 89.4 %).
Результаты исследования были представлены на Европейском мультидисциплинарном онкологическом конгрессе 2011 (EMCC 2011) в Стокгольме 25 сентября и были опубликованы в официальной пресс-программе конгресса.
«Улучшение показателя выживаемости без прогрессирования заболевания с меньшим числом побочных эффектов, которое показал трастузумаба эмтансин, очень воодушевляет», – сказал Хал Баррон, доктор медицины, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов компании Рош. «Мы надеемся, что этот подход, основанный на использовании экспериментального конъюгата антитела, к которому прикрепляется химиопрепарат, что позволяет избирательно доставлять его к клеткам опухоли, станет важным потенциальныморудием в борьбе против рака. Мы с нетерпением ждем результатов исследования III фазы трастузумаба эмтансина».
Трастузумаба эмтансин – это экспериментальное лекарство, известное как конъюгат антитела с химиопрепаратом (ADC), который благодаря стабильному линкеру связывает трастузумаб и химиопрепарат DM1. Он создан, чтобы выявлять и препятствовать функционированию сигнальных путей рецепторов HER2 и доставлять химиотерапию непосредственно в HER2-положительную раковую клетку. Трастузумаба эмтансин укрепляет персонализированный подход компании Рош к разработке таргетных препаратов для борьбы с онкологическими заболеваниями. Основываясь на результатах исследований трастузумаба эмтансина на сегодняшний день компании Рош/Genentech имеют примерно 30 конъюгатов антитела в разработке.
Об исследовании TDM4450g
Исследование TDM4450g является международным многоцентровым рандомизированным открытым клиническим исследованием II фазы, в котором участвуют 137 пациенток с ранее не леченным HER2-положительным метастатическим раком молочной железы из 108 центров по всему миру. Пациентки были рандомизированы в группы, получающие в качестве терапии трастузумаба эмтансин (T-DM1) либо комбинацию Герцептина и химиотерапии доцетакселом. Основными конечными точками исследования стали выживаемость без прогрессирования заболевания и профиль безопасности. Вторичными конечными точками исследования стали общая выживаемость, однолетняя выживаемость, частота объективного ответа, длительность объективного ответа и частота клинического эффекта. Пациентки в группе Герцептина в сочетании с химиотерапией могли получать трастузумаба эмтансин после прогрессирования заболевания.
Результаты Исследования
- Значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток в группе трастузумаба эмтансина (N=67) по сравнению с группой Герцептин в сочетании с химиотерапией (Т=70), (медиана ВБП 14.2 по сравнению с 9.2 мес., HR=0.59, p= 0.035).
- Частота объективных ответов в группе трастузумаба эмтансина была выше по сравнению с группой Герцептина в сочетании с химиотерапией (64.2 % в сравнении с 58.0 %)
- Значительное уменьшение общих и серьезных нежелательных явлений (3-я степень и выше) в группе трастузумаба эмтансина по сравнению с группой Герцептин в сочетании с химиотерапией. Наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) в группе трастузумаба эмтансина были утомляемость (49.3 %), тошнота (47.8 %), возросший уровень специфических ферментов, вырабатывающихся печенью и другими органами (аспартат-аминотрансфераза или АСТ, 39.1 %) и лихорадка (39.1 %). Самыми распространенными нежелательными явлениями в группе Герцептина в сочетании с химиотерапией стали потеря волос (66.7 %), уменьшение числа специфичных лейкоцитов (нейтропения, 63.6 %), диарея (45.5 %) и утомляемость (45.5 %). В соответствии с ранее заявленными результатами серьезные нежелательные явления (3-й степени и выше) встречались реже в группе трастузумаба эмтансина по сравнению с группой Герцептина в сочетании с химиотерапией (46.4 % по сравнению с 89.4 %) также как и случаев прекращения лечения в результате возникновения НЯ (7.2 % по сравнению с 28.8 %). Самыми часто встречающимися серьезными НЯ в группе трастузумаба эмтансина были возросший уровень 2-х разных печеночных ферментов (АЛТ и АСТ) и низкий уровень тромбоцитов (8.7 %). Самыми часто встречающимися серьезными НЯ в группе Герцептина в сочетании с химиотерапией стали уменьшение числа специфичных лейкоцитов (нейтропения, 60.6 %), уменьшение общего числа лейкоцитов (лейкопения, 25.8 %) и лихорадка, ассоциирующаяся с низким числом специфичных лейкоцитов (фебрильная нейтропения, 13.6 %)
- Общая выживаемость не может быть оценена на данном этапе исследования. Количество летальных исходов в каждой группе было идентично и ни один из летальных исходов исследователи не ассоциировали с терапией (трастузумабом эмтансином или Герцептином в сочетании с химиотерапией ).
О препарате трастузумаба эмтансин
Трастузумаба эмтансин (рекомендованное международное непатентованное наименование T-DM1) представляет собой конъюгат антитела с химиопрепаратом (ADC) и исследуется в качестве лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы. Он препятствует функционированию сигнальных путей рецепторов HER2 и доставляет химиотерапию DM1 непосредственно в HER2-положительную раковую клетку. Гуманизированное моноклональное антитело (трастузумаб) связывается с HER2-положительными опухолевыми клетками и предположительно блокирует сигнальную систему, обеспечивающую их рост и выживаемость, а также стимулирует иммунную систему для борьбы с опухолью. После того как трастузумаба эмтансин попадает в опухолевые клетки, его действие направлено на их уничтожение за счёт высвобождения DM1. Трастузумаба эмтансин – это присоединенный DM1с помощью стабильного линкера (соединения) к трастузумабу. Стабильный линкер, позволяет сохранить трастузумаба эмтансин в целости пока он не достигнет необходимых опухолевых клеток.
О сопутствующей диагностике для трастузумаба эмтансина
Трастузумаба эмтансин и сопутствующий диагностический тест, разработанный подразделением Гистологической диагностики компании Рош (Ventana Medical Systems, Inc.), укрепляет персонализированный подход компании к разработке таргетных препаратов для борьбы с онкологическимим заболеваниями. Программа клинических исследований III фазы использует два сопутствующих теста, с помощью которых происходит отбор пациентов для использованя трастузумаба эмтансина в качестве терапии. Ventana Medical Systems, Inc. на сегодняшний день предлагает PATHWAY anti-HER2/neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody и INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail для определения степени экспрессии и статуса HER2 рецептора.
На данный момент эффективность трастузумаба эмтансина изучается в трех исследованиях III фазы:
- В исследование MARIANNE сравниваются три разных режима (монотерапия трастузумабом эмтансином, терапия трастузумабом эмтансином в сочетании с пертузумабом и в сочетании с Герцептином и с химиотерапией таксанами).
- В исследовании EMILIA сравнивается трастузумаба эмтансин с лапатинибом в комбинации с капецитабином у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы после прогрессирования заболевания после первой линии терапии. Компания Рош планирует поддержать подачу заявки в регуляторные органы на регистрацию трастузумаба эмтансина, основанную на результатах исследования EMILIA, в 2012 году.
- В исследовании TH3RESA сравнивается использование трастузумаба эмтансина в третьей линии терапии с любым выбранным химиотерапевтом режимом терапии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы. Кроме того, эффективность трастузумаба эмтансина в качестве неоадъювантной/адъювантной терапии при раннем раке молочной железы оценивается в исследовании II фазы.
Компания Рош имеет право лицензировать технологии создания трастузумаба эмтансина в рамках соглашения с компанией ImmunoGen, Inc.
О Герцептине®
Герцептин® – это гуманизированные антитела, разработанные с целью связывания и блокирования функции белка HER2 , синтез которого контролируется особым онкогеном. Уникальность механизма действия Герцептина® заключается в его способности активировать иммунную систему организма и блокировать HER2 рецепторы, что способствует прицельному разрушению опухоли. Герцептин® продемонстрировал свою беспрецедентную эффективность при лечении HER2-положительного рака молочной железы как на ранних стадиях, так и при распространенной (метастатической) форме заболевания, а также при HER2-положительном распространенном (метастатическом) раке желудка. Было показано, что монотерапия Герцептином® и его комбинация со стандартной химиотерапией, либо последовательный режим применения стандартной химиотерапии и Герцептина® увеличивают частоту объективного эффекта, выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость, поддерживая качество жизни пациентов с HER2-положительным раком молочной железы и желудка.
Реализацию Герцептина® в США осуществляет Genentech, в Японии – Chugai, в остальных странах мира – Рош. Начиная с 1998 года, лечение Герцептином® во всем мире получили свыше 1 000 000 пациенток с HER2-положительным раком молочной железы и желудка. Герцептин зарегистрирован в более чем 150 странах мира.
О раке молочной железы (РМЖ)
Во всем мире рак молочной железы является наиболее частой формой рака у женщин. Ежегодно во всём мире диагностируется примерно 1,4 миллиона новых случаев РМЖ, примерно 450 тысяч женщин погибает от данного заболевания каждый годi .
При HER2-положительном РМЖ на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2 белка. Известный под названиями «положительный HER2 статус», данный фактор присутствует у 15-25% женщин, страдающих раком молочной железыii.
