В рамках 37-ого конгресса Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), который состоялся в Вене, были представлены новые данные о действии препарата Зитига® (абиратерона ацетат) на боль и функциональное состояние. Новый анализ данных исследования 3 фазы COU–AA-302 также показал положительную связь между выживаемостью без радиологического прогрессирования и общей выживаемостью.
По итогам запланированного промежуточного анализа результатов рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования 3 фазы COU-AA-302, по применению Зитиги® (абиратерона ацетата) и преднизона в сравнении с плацебо и преднизоном, были получены дополнительные данные. Так, выявлена задержка прогрессирования боли и ухудшения функционального состояния при протекающем бессимптомно или со слабо выраженными симптомами метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ), прогрессирующем после андроген-депривационной терапии и терапии антиандрогенами.
Согласно дополнительным данным, оценка радиологической выживаемости без прогрессирования заболевания (рВБП), принятая на основании согласованных критериев 2-ой рабочей группы по клиническим исследованиям рака предстательной железы (PCWG2), у различных исследователей и независимых рентгенологов, производивших оценку вслепую, в высокой степени совпадает, и положительно коррелирует с общей выживаемостью (ОВ).
Данные исследования COU-AA-302, касающиеся эффективности и безопасности препарата, послужили основанием для подачи некоторое время назад в регуляторные органы в разных странах мира заявлений на расширение зарегистрированных показаний к применению Зитига® в комбинации с преднизоном и включению в число показаний лечение пациентов с мКРРПЖ, протекающим бессимптомно или со слабо выраженными симптомами с прогрессией после применения андрогендепривационной терапии и антиандрогенов.
«Мы признаем, что такие параметры, как уменьшение боли и поддержание функционального состояния, чрезвычайно важны для назначающих врачей и их пациентов, поэтому мы включили и проанализировали эти параметры», – прокомментировал Майкл Л. Мейерс, вице-президент, руководитель группы разработчиков лекарственного препарата Зитига®. – «Данные, полученные во втором базовом исследовании 3 фазы, дополняют возрастающий объем знаний о применении препарата Зитига® у данной группы пациентов, для которых потребность в подобных лекарственных препаратах остается все еще неудовлетворенной».
Исследование COU-AA-302 является рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым международным исследованием 3 фазы, в которое были включены 1088 мужчин с мКРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию и случайным образом распределенные по группам, принимавших по 1000 миллиграмм (мг) Зитига® перорально один раз в день и 5 мг преднизона два раза в день (n=546; группа получавших Зитига®) или плацебо и 5 мг преднизона два раза в день (n=542; контрольная группа). Первичными конечными точками данного исследования являются рВБП и ОВ – соответствующие данные были представлены ранее, в 2012 году. Функциональное состояние и прогрессирование боли являлись вторичными параметрами, подлежащими оценке.
Пациенты оценивали боль и свое функциональное состояние исходно и в первый день предопределенных циклов лечения в течение 13,8 месяцев и 8,3 месяцев в обеих группах лечения соответственно. С этой целью использовались стандартные, валидизированные инструменты: Краткий опросник оценки боли – краткая форма (BPI-SF) и Функциональная оценка терапии рака – рака предстательной железы (FACT-P). Оба эти опросника используются для оценки боли и связанного с состоянием здоровья качества жизни у мужчин с раком предстательной железы.
Сообщения от пациентов в группе, принимающей Зитига®, говорят о статистически значимой задержке проявлений большинства показателей прогрессирования боли и ухудшения функционального состояния в сравнении с пациентами в контрольной группе. Медианные значения в месяцах до достижения заранее установленных степеней ухудшения были выше (более продолжительная задержка) в группе принимавших Зитига®, чем в контрольной группе:
Прогрессирование боли
- Среднее время до прогрессирования боли: 26,7 в сравнении с 18,4 месяцами (отношение рисков (далее ОР) = 0,817; 95% доверительный интервал (далее ДИ): [0,668, 0,999]; p=0,049)
- Прогрессирование интенсивности сильной боли: 14,8 в сравнении с 12,0 месяцами (ОР=0,777; 95% ДИ: [0.607, 0,995]; p=0,045)
- Прогрессирование влияния боли на ухудшение повседневного функционирования: 10,3 в сравнении с 7,4 месяцами (ОР=0,792; 95% ДИ: [0,674, 0,931]; p = 0,005)
- Медиана времени до начала применения опиатов для снятия боли: не достигалось в группе принимавших ЗИТИГА в сравнении с 23,7 месяцами (ОР=0,817; 95% ДИ: [0,668, 0,999]; p=0,0001)
Ухудшение функционального состояния
- Показатель по шкале FACT-G (общее функциональное состояние): 16,6 в сравнении с 11,1 (ОР=0,76; 95% ДИ: [0,63, 0,91]; p=0,002)
- Общий показатель по шкале FACT-P (рак предстательной железы): 12,7 в сравнении с 8,3 месяцами (ОР=0,778; 95% ДИ: [0,659, 0,918]; p=0,003)
- Физическое благополучие: 14,8 в сравнении с 11,1 месяцами (ОР=0,76; 95% ДИ: [0,64, 0,90]; p=0,002)
- Эмоциональное благополучие: 22,1 в сравнении с 14,2 месяцами (ОР= 0,71; 95% ДИ: [0,59, 0,87]; p=0,001)
- Функциональное благополучие: 13,3 в сравнении с 8,4 месяцами (ОР=0,76; 95% ДИ: [0,64, 0,90]; p=0,001)
- Показатель по субшкале рака предстательной железы: 11,1 в сравнении с 5,8 месяцами (ОР=0,70; 95% ДИ: [0,60, 0,83]; p<0,001)
Различия между двумя группами в отношении интенсивности сильной боли (26,7 в сравнении с 19,4 месяцами; ОР=0,845; 95% ДИ: [0,688, 1,038]; p=0,109) и социального/семейного благополучия (18,4 в сравнении с 16,6 месяцами; ОР=0,94; 95% ДИ: [0,78, 1,14]; p=0,528) были статистически незначимыми.
Дополнительные данные, полученные в исследовании COU-AA-302, позволили изучить корреляцию между rPFS и ОВ. Исследователи установили положительную связь между rPFS и ОВ (коэффициент корреляции r=+0,71, возможный диапазон от -1 до +1). Более того, полученные данные позволяют сделать вывод о том, что оценки rPFS различными исследователями и независимыми рентгенологами, производившими оценку вслепую, в высокой степени совпадают. Это позволяет утверждать, что этот показатель, установленный на основании критериев PCWG2, является надежным и воспроизводимым.
«Связь между rPFSи ОВ о подтверждает и обосновывает использование параметра радиологической выживаемости без прогрессирования заболевания в качестве промежуточного маркера общей выживаемости и в качестве первичной с первичной конечной точки в исследованийях мКРРПЖ 3 фазы», – отметил Чарльз Дж. Райан, доктор медицины, руководитель исследования COU-AA-302, доцент клинической медицины Семейного многопрофильного онкологического центра Хелен Диллер университета штата Калифорнии в Сан-Франциско (UCSF).
Данные по безопасности
Ранее поступившие данные по безопасности показали, что у пациентов в группе, принимающей препарат Зитига®, развивалось больше нежелательных явлений классов 3 и 4, чем у пациентов в контрольной группе, включая нарушения функции сердца (6% в сравнении с 3%) и гипертензию (4% в сравнении с 3%), а также повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (5,4% в сравнении с 0,8% и 3,0% в сравнении с 0,9%, соответственно). Утомляемость являлась наиболее частым нежелательным явлением, выявленным в ходе исследования.
О препарате Зитига®
С момента первой регистрации в 2011 году в США препарат Зитига® был зарегистрирован в более, чем 50 странах. Препарат получают более 30 000 мужчин во всем мире, и в настоящее время он быстро становится основным препаратом для лечения мКРРПЖ.
В апреле 2011 года препарат Зитига® в комбинации с преднизоном был зарегистрирован Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения мужчин с мКРРПЖ, ранее получавших химиотерапию с применением доцетаксела. Исследование 3-й фазы применения препарата по данному первичному показанию также было раскрыто (был раскрыт рандомизационный код) после проведения запланированного промежуточного анализа и получения в августе 2010 года рекомендаций Независимого комитета по мониторингу данных (IDMC), основанных на статистически значимом улучшении медианы общей выживаемости и приемлемом профиле безопасности. Последующий анализ более полных данных подтвердил благоприятное действие на выживаемость и профиль безопасности препарата.
Дополнительная заявка на регистрацию нового показания лекарственного препарата для Зитига® при использовании в комбинации с преднизоном для лечения пациентов с мКРРПЖ, протекающим бессимптомно или со слабо выраженными симптомами после неудачного применения андроген-депривационной терапии, получила статус приоритетного рассмотрения в FDA.
Более подробную информацию о ЗИТИГА можно найти на сайте: www.zytiga.com.
Показания к применению
Зитига® (абиратерона ацетат) в сочетании с преднизоном показан для лечения пациентов с метастатическим кастрационно–резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), ранее получавших химиотерапию доцетакселом.
Важная информация по безопасности
Противопоказания –Зитига® (абиратерона ацетат) может оказывать вредное воздействие на плод (категория безопасности применения препарата при беременности – X), противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут.забеременеть.
Гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости, обусловленные избытком минералокортикоидного гормона –Применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или с заболеваниями, которые могут ухудшиться при усилении гипертензии, гипокалиемии и задержки жидкости. Зитига® может вызвать гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости вследствие повышения уровней минералокортикоидного гормона, связанного с ингибированием CYP17. Безопасность применения у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) не установлена, поскольку такие пациенты были исключены из рандомизированного клинического исследования. Перед применением и во время применения препарата необходимо контролировать гипертензию и корректировать гипокалиемию.
Необходимо контролировать артериальное давление, уровень калия в крови и симптомы задержки жидкости, по меньшей мере, один раз в месяц.
Адренокортикальная недостаточность(АН) –Сообщалось о случаях развития АН у пациентов в клинических исследованиях, получавших Зитига® в сочетании с преднизоном, после перерыва в приеме стероидов и/или на фоне сопутствующей инфекции или стресса. В случае перерыва в применении или отмены преднизона, уменьшения дозы преднизона, или в случае тяжелого стресса у пациента, соблюдают осторожность и контролируют симптомы и признаки адренокортикальной недостаточности. Симптомы и признаки АН могут быть замаскированы нежелательными реакциями, связанными с избытком минералокортикоидного гормона, который наблюдается у пациентов, принимающих Зитига®. Для подтверждения АН при необходимости производят соответствующие анализы. Повышенные дозы кортикостероидов можно применять до, во время и после стрессовых ситуаций.
Гепатотоксичность –Повышение активности печеночных ферментов приводило к перерыву в применении препарата, коррекции дозы и/или отмене препарата. Мониторинг функции печени, модификация дозы, временная или окончательная отмена препарата Зитига® проводятся в соответствии с рекомендациями ( Инструкция по применению). Уровень сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и aспартатаминотрансферазы (АСТ)и билирубина следует измерять до начала применения препарата Зитига®, каждые две недели в первые три месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить уровни общего билирубина, АСТ и АЛТ. При повышении уровней АСТ, АЛТ или билирубина относительно исходных значений следует незамедлительно повысить частоту измерений. При повышении уровней АЛТ и АСТ в 5 раз выше верхней границы нормы или уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы, следует немедленно прекратить применение препарата Зитига® и тщательно контролировать функцию печени.
Эффект приема пищи –Зитига® необходимо принимать натощак. При приеме абиратерона ацетата с пищей воздействие абиратерона повышается до 10 раз. Не следует принимать пищу в течение, по меньшей мере, двух часов до приема препарата Зитига® и одного часа после приема препарата. После однократного приема с пищей абиратерона ацетата Cmax и AUC0-∞(воздействие) абиратерона повышались в 17 и 10 раз, соответственно.
Нежелательные побочные реакции –Наиболее частыми нежелательнымиреакциями (≥5%) являются опухание или дискомфорт в области суставов, гипокалиемия, отек, мышечный дискомфорт, приливы, диарея, инфекцияи мочевыводящих путей, кашель, гипертензия, аритмия, частое мочеиспускание, никтурия, диспепсия, переломы и инфекции верхних дыхательных путей.
Лекарственные взаимодействия –Зитига® является ингибитором фермента CYP2D6, метаболизирующего лекарственные препараты в печени. Следует избегать совместного применения с субстратами CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. При невозможности альтернативного лечения следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность снижения дозы препарата, являющегося субстратом CYP2D6. Кроме того, на основании исследований invitro абиратерон является субстратом фермента CYP3A4. Следует избегать применения сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 или использовать их с осторожностью.
Применение у особых групп пациентов –Безопасность применения Зитига® у пациентов с исходным тяжелым нарушением функции печени не исследована. Таким пациентам не следует получать Зитига®.
